Використовуючи стратегію дизайну білка de novo (створення послідовності пептидів, не основаної на вже існуючих природних послідовностях, тобто яка не зустрічається в природних умовах), дослідники розробили приманку на основі білка-перетворювача ангіотензину людини (hACE2), який може захистити клітини від інфекції SARS-CoV-2 (COVID-19).
Щоб заразити клітини в дихальних шляхах, білок Spike (S) на поверхні SARS-CoV-2 повинен зв’язуватися з рецептором на клітинах людини, який називається ангіотензинперетворюючим ферментом 2 (ACE2). Домени, що зв’язуються з рецепторами (RBD) – це частина білка S, який зв’язується з hACE2. Порушення цієї взаємодії стало предметом багатьох досліджень, оскільки це може запобігти зараженню; однак, коли були розроблені нейтралізуючі антитіла, спрямовані на білок S, було показано, що він уникає їх шляхом мутації.
Для вирішення цієї проблеми Томас Лінський та його колеги створили комп’ютерну стратегію дизайну білка, щоб забезпечити розробку терапевтичних засобів, які можуть бути більш стійкими до мутаційної втечі SARS-CoV-2. У своєму дослідженні, опублікованому в Science, команда описує розробку, перевірку та оптимізацію стабільних приманок білка hACE2, які імітують інтерфейс білкового рецептора, з яким зв’язується SARS-CoV-2.
Вони розробили приблизно 35 000 комп’ютерних приманок і взяли найперспективніших у подальше тестування. З цих експериментів вони визначили, що найефективнішою приманкою є CTC-445.2. Згідно з дослідженням, CTC-445.2 зв’язується з RBD білка S, проявляючи низький наномолярний афінітет та високу специфічність. За допомогою кріогенної електронної мікроскопії (cryo-ЕМ) вони також спостерігали, що CTC-445.2 також одночасно зв’язується з усіма трьома RBD.
Команда також розробила двовалентну приманку на основі CTC-445.2, яку вони назвали CTC-445.2d. За словами дослідників, з двовалентною приманкою спостерігалося приблизно десятиразове збільшення сили зв’язування. CTC-445.2d потужно нейтралізував інфекцію SARS-CoV-2 in vitro (за межами живих клітин), і коли одноразову інтраназальну профілактичну дозу вводили моделі сирійського хом’яка за 12 годин до зараження вірусом, це дозволило всім тваринам пережити смертельну дозу лише з невеликою втратою ваги.
Команда дійшла висновку, що оскільки приманка повторює цільовий інтерфейс білка S, вона за замовчуванням стійка до вірусної втечі шляхом мутації.